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阿尔茨海默病的真正元凶是谁?且看Nature新揭秘

更新时间:2022-03-02 19:08:23

  这项研究于2019年11月21日发表于《Nature》期刊上,并引起医学界的广泛关注[1]。

  Jerold Chun来自Sanford Burnham Prebys(SBP)医学院研究所,是神经科学与衰老神经中心教授,Neuroscience Drug Discovery的高级副总裁,他说:“我们用新方法研究了APP基因,这种基因可产生阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的病理性标志物——淀粉样蛋白斑(amyloid β-protein,Aβ)。我们发现APP基因重组乌梢蛇蝮蛇胶囊真实感受与了AD的发病过程。” [2]

  随着人口老龄化,人类AD的发病率不断升高。据预计,到2060年美国的患病人数将达到1400万,每年其医疗成本已超过25万亿美元,这给众多家庭带来了沉重的经济负担。然而,AD的病因至今未明,且尚未出现有意义的治疗方式。

  Aβ假说的发现为AD的研究奠定了基础,但Aβ从何而来仍然是未解之谜。那么问题来了:

  AD病人中Aβ产生的具体机制是什么?

  为何400多种AD相关临床试验屡屡以失败告终?

  且让Jerold Chun教授的突破性研究为您解答。

  一 AD神经元中发现数以千计的APP基因重组

  科学家们首先对AD及正常人脑神经元的基因组进行了比较分析,发现所有AD的神经元中, APP基因都出现大量重组突变,且这些突变不存在于正常神经元!!!APP基因可编码AD病理标志物Aβ,其在AD的形成中起到不可或缺的作用。

  正常人的神经元内也存在少量的基因重组,而AD患者神经元中APP的基因重组突变以数以千计的形式出现,远超于正常神经元。

  APP基因重组内缺乏内含子,由外显子连接、插入、缺失或单核苷酸突变而成。APP重组突变的多样性决定了Aβ的多样性。

  为了检测APP重组编码的Aβ的细胞毒性,科学家们用APP重组基因生成了三组Aβ,发现其中两组毒性Aβ可引起细胞死亡。

  另外科学家们还发现,在这些APP重组突变中,11种单核苷酸的突变与家族性阿尔茨海默病的已知突变相同。

  二 比文字游戏更有趣的APP重组机制

  首先,我们知道,在正常免疫系统里, B细胞通过基因重组使细胞内基因重新洗牌,进而筛选合成针对特定抗原的抗体。科学家们发现,在AD患者的神经元中也存在与B细胞相类似的基因重组过程。APP基因片段通过断裂、重组,重新插入原来的基因组中,此过程可产生数千种甚至更多的毒性Aβ。

  Jerold Chun做了一个有趣的比喻:“如果把DNA看作细胞用来说话的语言,那么神经元中的APP基因就是一个单词,这个单词本身进行了新的排列组合,出现新的未被识别的单词,随后这些新的单词镶嵌入正常的语言密码中,从而产生更复杂多样的基因。”

  另外,科研人员惊奇地发现,APP基因重组过程需要逆转录酶。该过程需包括APP基因的转录,断裂重组,逆转录成cDNA,终重新插入原来的基因组中,形成新的突变体。

  逆转录酶是一种易出错的酶,在逆转录过程中容易发生拷贝不准确,这在一定程度上进一步增加了APP基因重组突变的多样性。

  三 重磅发现为我们带来了哪些惊喜?

  解释为什么过去10年中400多个AD的临床试验均以失败告终

  AD中APP基因的变异高达数千种,这些基因随之生成更多的毒性Aβ。而临床中400多种临床试验只针对单一形式的Aβ或相关酶,遗漏了由APP基因重组生成的大量未被识别的毒性Aβ。

  这揭示了过去AD相关临床试验屡屡失败的根本原因。新发现巩固了Aβ假说的重要性,并提示我们要重新评估APP基因和Aβ的多样性,重新调整治疗策略。

  为阿尔茨海默病提供了新的治疗思路

  逆转录酶因在艾滋病感染中的作用而被人们熟知,而AD患者中也存在相似但不尽相同的逆转录酶。

  基于艾滋病与阿尔茨海默病的逆转录酶有相同的酶活性,科学家们提出新的阿尔茨海默病治疗方案:抗逆转录酶疗法,即使用药物抑制逆转录酶活性,进而抑制APP基因的重组过程,抑制Aβ形成。

  现有的抗逆转录病毒疗法主要应用于HIV治疗,因此,Jerold Chun等表示,FDA批准的抗逆转录病毒疗法也可能阻止APP重组的过程。且现有的HIV抗逆转录病毒药物已通过广泛的安全性检测,本研究可以立即使用,避免了药物前期开发的缓慢进程。

  这给饱受AD煎熬的病人带来了极大的福音。另外,我们还需要更多的临床试验以评估抗逆转录病毒药物在AD治疗中的佳功效和安全剂量。Jerold Chun说:“我们的研究为AD的抗逆转录病毒疗法提供了科学依据,这些研究对高危人群很有价值。”

  APP基因重组的发现解释了AD相关临床试验失败的原因,并为抗逆转录酶疗法在AD中的应用提供了坚实的理论基础,期待更多相关临床试验得以陆续开展。

  另外,退行性疾病或神经系统疾病如自闭症、帕金森病及精神分裂等也与基因突变或扩增有关,如今神经元基因重组的发现有望成为攻克相关疾病的突破口。

  END

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